Repurposing drugs for a pan-coronavirus treatment

Drug targets common across three coronavirus strains could be used for rapid treatment response against emerging coronavirus strains

Four blue circular objects are surrounded with green structures, and the central blue circle with pink structures. The blue circles are human cell nuclei, and pink and green structures are proteins. — Interacting human proteins (Tom70, shown in green), and coronavirus proteins (Orf9b, shown in pink), in colon epithelial cells. Cell nuclei are shown in cyan. Image: Svenja Ulferts/University of Freiburg. Design credit: Spencer Phillips/EMBL-EBI.

A large international consortium of almost 200 researchers from 14 leading institutions in six countries has studied three different coronaviruses – SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, and MERS-CoV – with the aim of finding vulnerabilities shared by these three pathogens. The research, published in the journal Science, identifies important molecular mechanisms crucial for all three coronaviruses, as well as potential drugs that could be repurposed as pan-coronavirus treatments.

The consortium included researchers at EMBL’s European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI), the Quantitative Biosciences Institute (QBI) Coronavirus Research Group (QCRG) at University of California San Francisco (UCSF), Gladstone Institutes, Institut Pasteur, Cluster of Excellence CIBSS at the University of Freiburg, the Howard Hughes Medical Institute, and other collaborators including the biotechnology companies Aetion and Synthego.

There are three known human respiratory syndromes associated with coronaviruses: severe acute respiratory syndrome (SARS), Middle East respiratory syndrome (MERS), and coronavirus disease 2019 (COVID-19). These are caused by SARS-CoV-1, MERS-CoV, and SARS-CoV-2, respectively.

The scientists identified drug targets and repurposed therapeutics that may have broad-spectrum activity across all three coronavirus strains. Repurposed therapeutics with known safety profiles may offer a rapid treatment response against emerging coronavirus strains in the future.

Identifying coronavirus drug targets

Building on their previous work published in Nature and Cell, the scientists determined how viral and human proteins interact, and where viral proteins are located within host cells infected by different coronaviruses. They subsequently used this data and functional genetic screening to identify host factors that prevent coronavirus propagation. The data analysed in this study will be made freely accessible through the COVID-19 Data Portal.

“These analyses demonstrate how biological and molecular information are translated into real-world implications for the treatment of COVID-19 and other viral diseases,” says Pedro Beltrao, Group Leader at EMBL-EBI. “After more than a century of relatively harmless coronaviruses, in the last 20 years we’ve had three coronaviruses that have been deadly. By looking across the species, we have the capability to predict pan-coronavirus therapeutics that may be effective in treating the current pandemic, which we believe will also offer promising therapeutics for a future coronavirus as well.”

Another step to treat COVID-19

The researchers also performed real-world analysis on clinical data regarding COVID-19 patient outcomes. To do this, they identified molecules in human cells that could be targeted with FDA-approved therapeutics and looked to see what effect these drugs had on COVID-19 patients in the clinic. This analysis involved over 740 000 patients in the United States with known SARS-CoV-2 infection.

The data and analysis carried out in this study demonstrate how molecular information can be translated into real-world implications for the treatment of COVID-19. This study also showcases a collaborative approach that can be applied to study other infectious agents in the future. “This far-reaching international study elucidates for the first time commonalities and, importantly, vulnerabilities, across coronaviruses, including our current challenge with the COVID-19 pandemic,” says Nevan Krogan, Director of QBI and Senior Investigator at Gladstone Institutes. “In unique and rapid fashion, we were able to bridge biological and functional insights with clinical outcomes, providing an exemplary model of a differentiated way to conduct research into any disease, rapidly identify promising treatments and advance knowledge in the fields of both science and medicine. This body of work was only made possible through the collaborative efforts of senior scientific thought leaders and the teams of next-generation researchers at premier institutions across the globe.”

Reposicionan fármacos existentes para tratar los coronavirus

Dianas farmacológicas comunes en tres cepas distintas de coronavirus se podrían utilizar en el futuro como tratamiento de respuesta rápida contra nuevas cepas emergentes de este tipo de virus

Un consorcio internacional de casi 200 investigadores, entre ellos varios españoles, de 14 instituciones líderes en cinco países, ha estudiado tres coronavirus diferentes: el SARS-CoV-1, el SARS-CoV-2 y el MERS-CoV, con el objetivo de encontrar vulnerabilidades compartidas por estos tres patógenos. La investigación, publicada en la revista Science, identifica mecanismos moleculares cruciales para los tres coronavirus, así como medicamentos existentes que potencialmente podrían reutilizarse como tratamientos para los coronavirus.

Entre los científicos que colaboraron a la investigación se encuentra personal del Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL (EMBL-EBI) –un centro también con sede en Barcelona–, el Grupo de Investigación de Coronavirus del Instituto de Biociencias Cuantitativas (QBI) (QCRG) de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), los Institutos Gladstone, el Instituto Pasteur, el Grupo de Excelencia CIBSS de la Universidad de Freiburg, el Instituto Médico Howard Hughes y otros colaboradores, incluidas las empresas de biotecnología Aetion y Synthego.

Hay tres síndromes respiratorios humanos conocidos que son asociados con los coronavirus: el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), causado por el SARS-CoV-1; el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS), causado por el MERS-CoV; y la COVID-19, causada por el SARS-CoV-2.

Los autores del nuevo estudio han podido identificar objetivos farmacológicos contra estos virus, y han identificado terapias existentes que pueden tener una actividad de amplio espectro para todas las tres cepas de coronavirus. El hecho de que se trate de terapias ya utilizadas y “reposicionadas”, como se dice en estos casos, hace que tengan perfiles de seguridad ya conocidos, y a la vez que puedan constituir un tratamiento de respuesta rápida contra cepas emergentes de nuevos coronavirus.

Objetivos farmacológicos contra los coronavirus

Basándose en su trabajo previamente publicado en Nature y Cell, los científicos han determinado cómo interactúan las proteínas virales y las humanas, y dónde se encuentran las proteínas virales en las células huésped infectadas por diferentes coronavirus. A continuación, han utilizado estos datos y el cribado genético funcional para identificar los factores del huésped que previenen la propagación del coronavirus. Los datos analizados en este estudio serán de libre acceso a través del Portal de datos COVID-19.

“Nuestra investigación demuestra cómo la información biológica y molecular se traduce directamente en herramientas concretas para el tratamiento de la COVID-19 y de otras enfermedades virales”, afirma Pedro Beltrao, jefe de grupo en el EMBL-EBI y uno de los autores del estudio. “Después de más de un siglo en el que los coronavirus han sido relativamente inofensivos, en los últimos 20 años nos hemos encontrado con tres coronavirus que han sido mortales. Observando las tres cepas, hemos sido capaces de predecir una terapia apta para los tres coronavirus que creemos podría también ser eficaz en el tratamiento de la actual pandemia, así como ofrecer terapias prometedoras para un eventual nuevo coronavirus”.

Un paso hacia el tratamiento de la COVID-19

Los investigadores también han realizado un paso ulterior analizando datos de los resultados clínicos de pacientes con COVID-19. Para hacer esto, han identificado moléculas en células humanas que podían ser dianas de terapias aprobadas por la FDA (la Administración de Medicamentos y Alimentos estadounidense, por sus siglas inglesas) y han observado qué efecto tenían estos medicamentos en los pacientes con COVID-19 en la clínica. Este análisis ha involucrado a más de 740 000 pacientes en los Estados Unidos con una infección por SARS-CoV-2 diagnosticada.

Además de demostrar cómo la investigación a nivel molecular se puede convertir en herramientas poderosas para la práctica clínica en la lucha contra la COVID-19, los datos y el análisis llevados a cabo en este estudio ponen de relieve la importancia de un enfoque colaborativo que se puede aplicar para estudiar otros agentes infecciosos en el futuro. “Este estudio internacional de gran alcance aclara por primera vez las propiedades en común y, sobre todo, las vulnerabilidades de los coronavirus, incluido el que representa el desafío más actual, el causante de la pandemia de COVID-19”, dice Nevan Krogan, director del QBI e investigador principal de los Institutos Gladstone. “De una manera única y rápida, hemos sido capaces de unir los conocimientos biológicos y funcionales con los resultados clínicos, proporcionando un modelo ejemplar de una manera diferenciada para realizar investigaciones sobre cualquier enfermedad, identificar rápidamente tratamientos prometedores y avanzar en el conocimiento en la ciencia y en la medicina. Todo esto solo ha sido posible gracias a los esfuerzos colaborativos de líderes científicos de primer nivel, y de equipos de investigadores de próxima generación en instituciones científicas punteras en todo el mundo”.

Riposizionare i farmaci per una cura contro i coronavirus

I bersagli farmaceutici comuni a tre ceppi di coronavirus potrebbero essere utilizzati per trattamenti a risposta rapida contro ceppi di coronavirus emergenti

Un consorzio internazionale di quasi 200 ricercatori provenienti da 14 importanti istituzioni di sei paesi, tra cui l’Italia, ha studiato tre diversi coronavirus – SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 e MERS-CoV – con l’obiettivo di trovare le vulnerabilità comuni a questi tre patogeni. La ricerca, pubblicata sulla rivista Science, identifica importanti meccanismi molecolari cruciali per tutti e tre i coronavirus, ed individua potenziali farmaci che potrebbero essere riconvertiti come trattamenti validi per tutti i coronavirus.

Il consorzio comprende ricercatori dell’European Bioinformatics Institute dell’EMBL (EMBL-EBI) – un centro, l’EMBL, che possiede una sede anche a Roma –, del Quantitative Biosciences Institute (QBI) Coronavirus Research Group (QCRG) dell’Università della California San Francisco (UCSF), dei Gladstone Institutes, dell’Institut Pasteur, del Cluster of Excellence CIBSS dell’Università di Friburgo, dell’Howard Hughes Medical Institute, e altri collaboratori, tra cui le aziende biotecnologiche Aetion e Synthego.

Attualmente sono note tre sindromi respiratorie umane associate ai coronavirus: la sindrome respiratoria acuta grave (SARS), la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) e la COVID-19. Queste sono causate rispettivamente dal SARS-CoV-1, dal MERS-CoV e dal SARS-CoV-2.

I ricercatori hanno identificato bersagli farmaceutici e utilizzato terapie “repurposed”, cioè farmaci esistenti che vengono “riposizionati”, che potrebbero avere attività ad ampio spettro sui tre ceppi di coronavirus.

Queste terapie riadattate – avendo profili di sicurezza già noti – possono offrire una risposta rapida al trattamento contro i futuri ceppi di coronavirus emergenti.

Identificare i bersagli dei farmaci contro il coronavirus

Sulla base dei loro precedenti lavori pubblicati su Nature e Cell, gli scienziati hanno studiato l’interazione tra le proteine virali e quelle umane e la localizzazione delle proteine virali nelle cellule ospiti infettate da diversi coronavirus. Successivamente, hanno utilizzato questi dati e lo screening genetico funzionale per identificare i fattori dell’ospite che impediscono la propagazione del coronavirus. I dati analizzati in questo studio saranno resi disponibili in accesso libero attraverso il Portale Dati COVID-19.

“Queste analisi dimostrano come le informazioni biologiche e molecolari si traducono in strumenti concreti per il trattamento di COVID-19 e di altre malattie virali”, afferma Pedro Beltrao, Group Leader di EMBL-EBI. “Dopo più di un secolo di coronavirus relativamente innocui, negli ultimi 20 anni abbiamo avuto tre coronavirus che sono stati mortali. Guardando tra le specie, abbiamo la capacità di anticipare una terapia contro i coronavirus che non solo può essere efficace nel trattamento dell’attuale pandemia, ma anche offrire nel futuro terapie promettenti nei confronti di eventuali nuovi coronavirus.”

Un passo verso il trattamento del COVID-19

I ricercatori hanno anche eseguito analisi su dati clinici reali relativi ai risultati su pazienti COVID-19. A questo scopo, hanno identificato nelle cellule umane quelle molecole che potrebbero essere bersaglio di terapie approvata dalla FDA statunitense, e hanno osservato gli effetti che questi farmaci avevano sul decorso clinico dei pazienti COVID-19. L’analisi ha coinvolto oltre 740 000 pazienti positivi all’infezione da SARS-CoV-2 negli Stati Uniti.

I dati e le analisi effettuate in questo studio dimostrano come le informazioni molecolari possano essere tradotte in implicazioni reali per il trattamento di COVID-19. Questo studio mostra anche un approccio collaborativo che potrà essere applicato anche per studiare altri agenti infettivi in futuro.

“Questo studio internazionale di ampia portata chiarisce per la prima volta le caratteristiche e soprattutto le vulnerabilità comuni ai vari ceppi di coronavirus”, dice Nevan Krogan, Direttore del QBI e Senior Investigator dei Gladstone Institutes. “In modo unico e rapido, siamo stati in grado di collegare le evidenze biologiche e funzionali con i risultati clinici, fornendo un modello esemplare di conduzione di una ricerca su qualsiasi malattia, identificazione rapida di cure promettenti e di progresso delle conoscenze nel campo della scienza e della medicina”. Questo lavoro è stato reso possibile solo grazie agli sforzi collaborativi dei leader scientifici e dei team di ricercatori della prossima generazione presso le più importanti istituzioni di ricerca di tutto il mondo”.

Source articles

Gordon, DE, et al. (2020). Comparative Host-Coronavirus Protein Interaction Networks Reveal Pan-Viral Disease Mechanisms. Science, published online 15 October; DOI: 10.1126/science.abe9403