Melting reveals drug targets in a living organism

EMBL scientists identify drug targets in blood and organs

Developing new medicines and understanding how they target specific organs often gives a crucial advantage in the fight against human diseases. An international team led by researchers at the EMBL and Cellzome, a GSK company, has developed a technology to systematically identify drug targets in living animals. In their results, published in Nature Biotechnology on 20 January, the scientists mapped protein–drug interactions in rat organs and blood. Their research opens pathways in drug discovery, fundamental biology, and personalised medicine.

When a drug binds to a protein, the structure of the protein gets tighter and only unfolds at higher temperatures. In this study, Mikhail Savitski – team leader and head of the Proteomics Core Facility at EMBL Heidelberg – and his team, together with a team at Cellzome melted proteins to observe their properties. They were able to get insights into the interactions between multiple proteins, or between proteins and drugs.

“For the first time, we can systematically map drug–protein interactions in a mammalian organism. This global view of the drug targets and potential side-effects is a huge step in drug discovery,” explains Mikhail Savitski. By comparing the unwinding temperatures of proteins, the researchers determined which drug connected with which protein.

In 2014, Savitski and Cellzome presented their new thermal profiling technique for the first time, allowing scientists to study cell cultures with heat.  While this technology advanced the field, cultured cells differ strongly to a living organism.

The method now published represents a significant advancement for translational research because biological changes can be directly monitored in an organ by measuring protein interactions and activation of cellular pathways. In drug discovery, the ability to monitor the engagement of the pharmacological target in a living organism is fundamental for achieving therapeutic efficacy.

To demonstrate their technique’s capabilities, the scientists scanned all proteins in rat liver, lung, kidney, and spleen. Their results provided novel insights into the interactions of proteins and revealed potential drug targets. “For the first time, we can study protein interactions in different tissues of living organisms and how they are affected by external conditions. Our technique could significantly improve our understanding of human diseases and aid the development of successful treatments,” says Nils Kurzawa, EMBL scientist in the Savitski group.

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Angriffspunkte für Medikamenteim lebenden Organismus durch Schmelzen enthüllt – EMBL-Wissenschaftler identifizieren Ziele für Arzneimittelin Blut und Organen

Die Entwicklung neuer Medikamente und das Verständnis, wie sie auf bestimmte Organe wirken, ist ein entscheidender Vorteil bei der Bekämpfung menschlicher Krankheiten. Ein internationales Team unter der Leitung von Forschern des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie und Cellzome, einem Unternehmen von GSK, hat eine Technologie zur systematischen Identifizierung von Ansatzpunkten für Arzneimittel in lebenden Tieren entwickelt. In ihren Ergebnissen, die am 20. Januar in Nature Biotechnology veröffentlicht wurden, haben die Wissenschaftler Interaktionen von Proteinen und Medikamenten in Organen und Blut von Ratten untersucht. Ihre Forschung eröffnet Wege in der Arzneimittelforschung, der Grundlagenbiologie und der personalisierten Medizin.

Wenn ein Medikament an ein Protein bindet, wird die Struktur dieses Proteins enger und öffnet sich erst bei höheren Temperaturen. In ihrer Studie haben Mikhail Savitski – Gruppenleiter und Leiter der Proteomics Core Facility am EMBL Heidelberg – und sein Team zusammen mit Wissenschaftlern von Cellzome Proteine geschmolzen, um deren Eigenschaften zu analysieren. Dabei konnten sie Einblicke in die Wechselwirkungen zwischen mehreren Proteinen oder zwischen Proteinen und Medikamenten gewinnen.

“Zum ersten Mal können wir die Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Proteinen in einem Säugetierorganismus systematisch abbilden. Diese globale Sicht auf Ansatzpunkte für Medikamente und mögliche Nebenwirkungen ist ein großer Schritt in der Arzneimittelentwicklung”, erklärt Mikhail Savitski. Durch den Vergleich der Temperaturen bei denen sich die Proteine öffneten konnten die Forscher feststellen, welcher Wirkstoff sich mit welchem Protein verbunden hat.

Im Jahr 2014 stellten Savitski und Cellzome erstmals ihre neue Thermal-Profiling-Technik vor, die es den Wissenschaftlern erlaubt, Zellkulturen mit Wärme zu untersuchen. Obwohl diese Technologie das Feld bereits vorantrieb, unterscheiden sich kultivierte Zellen stark von einem lebenden Organismus.

Die jetzt publizierte Methode schlägt daher eine Brücke zwischen Grundlagenforschung und Anwendung. Biologische Veränderungen können direkt in einem Organ durch die Messung von Proteininteraktionen und zellulärer Signale beobachtet werden. Die erfolgreiche Aufnahme von Arzneimittel in einen lebenden Organismus zu überwachen, ist in der Medikamentenentwicklung von großer Bedeutung um bestmögliche therapeutische Wirksamkeit zu garantieren.

Um das Potenzial ihrer Technik zu demonstrieren, haben die Wissenschaftler alle Proteine in Leber, Lunge, Niere und Milz von Ratten gescannt. Ihre Ergebnisse lieferten neue Einblicke in die Wechselwirkungen der Proteine und deckten mögliche Ansatzpunkte für Medikamente auf. “Zum ersten Mal können wir die Wechselwirkungen von Proteinen in verschiedenen Geweben von lebenden Organismen untersuchen und dabei sogar äußere Einflüsse berücksichtigen. Unsere Technik könnte unser Verständnis menschlicher Krankheiten deutlich verbessern und die Entwicklung erfolgreicher Behandlungen unterstützen”, sagt Nils Kurzawa, EMBL-Wissenschaftler in der Savitski-Gruppe.

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La fusion de protéines révèle des cibles thérapeutiques dans un organisme vivant – les scientifiques du EMBL identifient des cibles médicamenteuses dans le sang et les organes internes

Pour combattre les maladies humaines, il est crucial de développer de nouveaux médicaments et de comprendre comment ils ciblent des organes spécifiques. Une équipe internationale menée par des chercheurs du Laboratoire Européen de Biologie Moléculaire (EMBL) et de Cellzome, une entreprise GSK, a développé une technologie pour identifier systématiquement des cibles médicamenteuses au sein d’animaux vivants. Dans leur étude publiée le 20 janvier dans Nature Biotechnology, les scientifiques ont recensé chez le rat les interactions entre des médicaments et les protéines d’organes internes et du sang. Ces recherches ouvrent de nouvelles voies pour la découverte de médicaments, la médecine personnalisée et d’autres avancées en biologie fondamentale.

Lorsqu’un médicament se lie à une protéine, la structure de la protéine se resserre et ne se déplie qu’à haute température. Dans cette étude, l’équipe de Mikhail Savitski – chef d’équipe et du Proteomics Core Facility au EMBL de Heidelberg – ainsi qu’une équipe à Cellzome, ont fait fondre des protéines pour observer leurs propriétés. Ils ont ainsi pu obtenir de nouvelles informations sur les interactions protéiques ainsi que les interactions entre protéines et médicaments.

“Pour la première fois, nous pouvons recenser systématiquement les interactions entre protéines et médicaments chez un mammifère. Cette vue globale des cibles thérapeutiques et de potentiels effets secondaires est un progrès énorme pour la découverte de nouveaux médicaments”, explique Mikhail Savitski. En comparant les températures de dépliage de protéines, les chercheurs ont déterminé quel médicament se liait à quelle protéine.

En 2014, Savitski et Cellzome ont présenté pour la première fois leur nouvelle technique de profilage thermique qui a permis d’examiner les protéines de cellules en culture en les exposant à la chaleur. Bien que cette technologie ait fait progresser le domaine, son application à un organisme multicellulaire était impossible, jusqu’à aujourd’hui.

La méthode maintenant publiée représente une avancée significative pour la recherche translationnelle, puisque des changements biologiques au sein d’un organe peuvent désormais être directement suivis en mesurant les interactions protéiques et l’activation de voies cellulaires. Lors du développement d’un nouveau traitement, la capacité à vérifier qu’un médicament ait atteint sa cible au sein d’un organisme vivant est nécessaire pour assurer l’efficacité du traitement.

Afin de démontrer les capacités de leur technique, les scientifiques ont examiné toutes les protéines du foie, des poumons, de la rate et des reins chez le rat. Leurs résultats procurent de nouvelles informations sur les interactions protéiques et ont révélé des cibles thérapeutiques potentielles. « Pour la première fois, nous pouvons étudier les interactions protéiques dans différents tissus d’organismes vivants et savoir comment elles sont affectées par des conditions externes. Notre technique pourrait grandement améliorer notre compréhension des maladies humaines et aider au développement de traitements efficaces », dit Nils Kurzawa, chercheur au EMBL dans l’équipe de Savitski.

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El derretimiento revela objetivos farmacológicos en un organismo vivo – Científicos de EMBL identifican objetivos farmacológicos en sangre y órganos

El desarrollo de nuevos medicamentos y la comprensión de la forma en que se dirigen a órganos específicos a menudo ofrece una ventaja crucial en la lucha contra las enfermedades humanas. Un equipo internacional dirigido por investigadores del Laboratorio Europeo de Biología Molecular y de Cellzome, una empresa de GSK, ha desarrollado una tecnología para identificar sistemáticamente los objetivos de los fármacos en animales vivos. En sus resultados, publicados en Nature Biotechnology el 20 de enero, los científicos mapearon las interacciones entre las proteínas y los fármacos en órganos y sangre de ratas. Sus investigaciones abren caminos en el descubrimiento de fármacos, en la biología fundamental y en la medicina personalizada.

Cuando un fármaco se une a una proteína, la estructura de la proteína se hace más estrecha y sólo se despliega a temperaturas más altas. En este estudio, Mikhail Savitski –jefe de equipo y director del Centro de Proteómica de EMBL en Heidelberg- y su equipo, junto con un equipo de Cellzome, derritieron proteínas para observar sus propiedades. Fueron capaces de obtener información sobre las interacciones entre múltiples proteínas o entre proteínas y fármacos.

“Por primera vez, podemos mapear sistemáticamente las interacciones entre fármacos y proteínas en un organismo mamífero. Esta visión global de los objetivos farmacológicos y los posibles efectos secundarios es un gran paso en el descubrimiento de fármacos”, explica Mikhail Savitski. Al comparar las temperaturas de desenrollado de las proteínas, los investigadores determinaron qué fármaco se conectó con qué proteína.

En 2014, Savitski y Cellzome presentaron por primera vez su nueva técnica de perfil térmico, permitiendo a los científicos estudiar cultivos celulares con calor. Si bien esta tecnología avanzó en el campo, las células cultivadas difieren significativamente a las de un organismo vivo.

El método ahora publicado representa un avance significativo para la investigación transnacional porque los cambios biológicos pueden ser monitoreados directamente en un órgano midiendo las interacciones de las proteínas y la activación de las vías celulares. En el descubrimiento de fármacos, la capacidad de monitorear la participación del objetivo farmacológico en un organismo vivo es fundamental para lograr la eficacia terapéutica.

Para demostrar las capacidades de su técnica, los científicos escanearon todas las proteínas del hígado, pulmón, riñón y bazo de ratas. Sus resultados proporcionaron nuevos conocimientos sobre las interacciones de las proteínas y revelaron posibles objetivos farmacológicos. “Por primera vez, podemos estudiar las interacciones de las proteínas en diferentes tejidos de organismos vivos y cómo se ven afectados por condiciones externas. Nuestra técnica podría mejorar significativamente nuestra comprensión de las enfermedades humanas y ayudar al desarrollo de tratamientos exitosos”, dice Nils Kurzawa, científico del EMBL en el grupo Savitski. 

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