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EMBL spins the Sleeping Beauty transposase

This article is also available in German, French, Italian and Spanish.

Breakthrough paves the way for advances in clinical therapies

IMAGE: Scienseed (www.scienseed.com)

EMBL scientists have developed a new variant of the Sleeping Beauty transposase. It has dramatically improved biochemical features, including enhanced stability and intrinsic cell penetrating properties. This transposase can be used for genome engineering of stem cells and therapeutic T cells. As such it is extremely valuable for use in regenerative medicine and cancer immunotherapy. The underlying genome engineering procedures will in the future also reduce costs and improve the safety of genome modifications.

New possibilities for gene therapies

The team, comprising researchers from the European Molecular Biology Laboratory, the Universitätsklinikum Würzburg and the Paul-Ehrlich-Institut, managed to design a new variant of the Sleeping Beauty transposase with dramatically improved biochemical properties, enabling the direct use of the transposase protein for genome modifications. “The protein we developed can be delivered into mammalian cells and remains fully functional, enabling efficient and stable genome modifications in target cells on demand,” explains Orsolya Barabas, group leader at EMBL Heidelberg.

The delivery and efficient genetic engineering can be used on different types of cells, including human stem cells and T lymphocytes. The latter can be genetically modified to produce an artificial chimeric antigen receptor (CAR) for use in cancer immunotherapy. The new type of Sleeping Beauty transposase developed by the researchers not only enables direct protein delivery, but also penetrates cells autonomously. The latter feature was not planned for the new variant and was only discovered when it was studied in action. This was a pleasant surprise, as it is the first of its kind with this characteristic. “All these features open new avenues for CAR-T cell production and other gene therapies,” explains Irma Querques, PhD student at EMBL and a lead author of the paper. As such, this is a breakthrough compared to other existing variants of the Sleeping Beauty transposase.

Sleeping Beauty

The Sleeping Beauty transposon system consists of a transposase and a transposon to insert specific sequences of DNA into the genomes of animals.

What is a transposase?

A transposase is a protein that binds to the ends of a transposon – a DNA sequence that can change its position within a genome, sometimes creating or reversing mutations and altering the cell’s genetic identity – and catalyses its movement to another part of the genome.

The transposase can be encoded either within the transposon or can be supplied by another source, in which case the transposon becomes a non-autonomous element. Non-autonomous transposons are most useful as genetic tools, because after insertion they cannot independently continue to excise and re-insert themselves. All of the DNA transposons identified in the human genome and other mammalian genomes are non-autonomous because, even though they contain transposase genes, these genes are non-functional and unable to generate a transposase that can mobilise the transposon.

 The Sleeping Beauty transposase was resurrected from inactive copies in fish genomes by Zoltan Ivics and his colleagues in 1997, creating the first transposon tool that worked efficiently in vertebrate cells. Since then it has been used for many applications in genetics, including gene therapy.

A direct application

While EMBL researchers generally focus on fundamental research, these results lead to a direct medical application. “The new transposase and the genome engineering procedures we developed will find direct use in therapeutic cell engineering,” highlights Michael Hudecek from the Universitätsklinikum Würzburg the importance of the results. “Already in this first study, we demonstrate the utility of our method for CAR-T cell production and its efficacy in a mouse model.” Now Hudecek and his colleagues will continue research with the transposase for use in human patients.

“Our method further offers attractive use in stem cell engineering and I am sure it will find its applications in regenerative medicine and associated research. One of the most outstanding advantages of the novel technology is that it enables industrial-scale, pharmaceutical production of the transposase, making the Sleeping Beauty gene delivery system even more attractive for companies for future therapeutic applications,” explains Zoltán Ivics, from the Paul-Ehrlich-Institut.

The design principles of the transposase and protocols developed by the EMBL group will also help to create similar strategies for other transposon systems. The team is curious to further explore the mechanisms behind the cell penetrating property of the Sleeping Beauty transposase and whether these mechanisms can be transferred to other proteins as well. “The availability of our new Sleeping Beauty variant will also facilitate research towards understanding its molecular mechanisms, which in turn will promote the rational design of more advanced transposon tools,” adds Cecilia Zuliani from EMBL; another lead author of the paper.

While this will require further work, Barabas highlights one immediate impact: “For now, our new cell engineering procedure will lead to reduced costs and – through improved fidelity and control of the method – improved safety of medically relevant genome modifications.”


EMBL spinnt die „Dornröschen“-Transposase – neue Möglichkeiten für die Gentherapie

Wissenschaftler des EMBL haben eine neue Art der Sleeping-Beauty-Transposase entwickelt. Diese hat stark verbesserte biochemische Eigenschaften, darunter eine verbesserte Stabilität und intrinsisch zelldurchdringende Eigenschaften. Das Enzym kann für die Genforschung von Stammzellen und zur Therapie von T-Zellen genutzt werden. Deshalb ist es in der regenerativen Medizin und der Krebsimmuntherapie äußerst wertvoll. Die zugrunde liegenden gentechnischen Verfahren werden in Zukunft auch die Kosten senken und die Sicherheit der Genomveränderung erhöhen.

Dem Team, mit Forschern des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologiedes
 Universitätsklinikums Würzburg und des Paul-Ehrlich-Instituts gelang es, eine neue Variante der Sleeping-Beauty-Transposase mit stark verbesserten biochemischen Eigenschaften zu entwickeln, welche die direkte Verwendung des Transposase-Proteins bei Genomveränderungermöglicht. “Das von uns entwickelte Protein kann in Säugetierzellen übertragen werden und bleibt dabei voll funktionsfähig, so dass bei Bedarf effiziente und stabile Genomveränderungen in den Zielzellen möglich sind,“ erklärte Orsolya Barabas, Gruppenleiterin des  EMBL Heidelberg.

Die Übertragung und die effiziente Gentechnik können bei verschiedenen Zelltypen eingesetzt werden, einschließlich menschlicher Stammzellen und T-Lymphozyten.  Letztere können genetisch so modifiziert werden, um ein künstlich chimären Antigen-Rezeptor (CAR) zur Verwendung in der Krebsimmuntherapie herzustellen. Die neue Variante der Sleeping-Beauty-Transposase, die von den Wissenschaftlern entwickelt wurde, ermöglicht nicht nur eine direkte Proteinabgabe, sondern dringt auch selbstständig in Zellen ein. Die letzte genannte Eigenschaft war für die neue Variante nicht geplant und wurde nur während einer Studie entdeckt. Dies war eine angenehme Überraschung, daes das Erste seiner Art mit dieser Eigenschaft ist. „All diese Eigenschaften ebnen neue Wege für die Produktion von CAR-T-Zellen und anderer Gentherapien,“ erklärte Irma Querques, Doktorandin beim EMBL und führende Autorin der Studie. Allein dies ist ein Durchbruch, verglichen mit anderen, bereits bestehenden Varianten der Sleeping-Beauty-Transposase.

Sleeping Beauty
Das Sleeping-Beauty-Transposonsystem beinhaltet eine Transposase und ein Transposon, die in spezifischen DNA-Sequenzen in die Gene von Tieren injiziert werden.

Eine Transposase ist ein Protein, dass sich an das Ende eines Transposon bindet – eine DNA – Sequenz, die ihre Position in einem Genom ändern kann, verursacht oder bildet Mutationen zurück und kann die genetische Identität der Zelle komplett ändern – und katalysiert die Bewegung in einem anderen Teil des Genoms.

The transposase can be encoded either within the transposon or can be supplied by another source, in which case the transposon becomes a non-autonomous element. Non-autonomous transposons are most useful as genetic tools, because after insertion they cannot independently continue to excise and re-insert themselves. All of the DNA transposons identified in the human genome and other mammalian genomes are non-autonomous because, even though they contain transposase genes, these genes are non-functional and unable to generate a transposase that can mobilise the transposon.

The Sleeping Beauty transposase was resurrected from inactive copies in fish genomes by Zoltan Ivics and his colleagues in 1997, creating the first transposon tool that worked efficiently in vertebrate cells. Since then it has been used for many applications in genetics, including gene therapy.

A direct application

 While EMBL researchers generally focus on fundamental research, these results lead to a direct medical application. “The new transposase and the genome engineering procedures we developed will find direct use in therapeutic cell engineering,” highlights Michael Hudecek from the Universitätsklinikum Würzburg the importance of the results. “Already in this first study, we demonstrate the utility of our method for CAR-T cell production and its efficacy in a mouse model.” Now Hudecek and his colleagues will continue research with the transposase for use in human patients.

 “Our method further offers attractive use in stem cell engineering and I am sure it will find its applications in regenerative medicine and associated research. One of the most outstanding advantages of the novel technology is that it enables industrial-scale, pharmaceutical production of the transposase, making the Sleeping Beauty gene delivery system even more attractive for companies for future therapeutic applications,” explains Zoltán Ivics, from the Paul-Ehrlich-Institut.

 The design principles of the transposase and protocols developed by the EMBL group will also help to create similar strategies for other transposon systems. The team is curious to further explore the mechanisms behind the cell penetrating property of the Sleeping Beauty transposase and whether these mechanisms can be transferred to other proteins as well. “The availability of our new Sleeping Beauty variant will also facilitate research towards understanding its molecular mechanisms, which in turn will promote the rational design of more advanced transposon tools,” adds Cecilia Zuliani from EMBL; another lead author of the paper.

While this will require further work, Barabas highlights one immediate impact: “For now, our new cell engineering procedure will lead to reduced costs and – through improved fidelity and control of the method – improved safety of medically relevant genome modifications.”


Le EMBL étudie la transposase de la Belle au Bois Dormant : de nouvelles possibilités pour les thérapies géniques

Bois Dormant. Ses caractéristiques biochimiques ont été considérablement améliorées, notamment pour une stabilité accrue et ses propriétés intrinsèques de pénétration dans les cellules. Cette transposase peut être utilisée pour l’ingénierie du génome de cellules souches et de cellules thérapeutiques T. En tant que tel, cela est extrêmement utile pour une utilisation en médecine régénérative et en immunothérapie du cancer. Les procédures d’ingénierie du génome sous-jacentes réduiront également les coûts et amélioreront la sécurité des modifications du génome.

L’équipe, composée de chercheurs du laboratoire Européen de biologie moléculaire, de l’Universitätsklinikum Würzburg et de l’Institut Paul-Ehrlich, a réussi à concevoir une nouvelle variante de la transposase de la Belle au Bois Dormant avec des propriétés biochimiques considérablement améliorées, permettant ainsi l’utilisation directe de la protéine transposase pour la modification du génome. « La protéine que nous avons développée peut être délivrée dans des cellules de mammifère et reste entièrement fonctionnelle, permettant ainsi des modifications du génome stables et efficaces dans les cellules cibles à la demande, » explique Orsolya Barabas, Responsable de groupe au EMBL de Heidelberg.

Obtenir un génie génétique efficace nous permet de l’utiliser sur différents types de cellules, y compris les cellules souches humaines et les lymphocytes T. Ce dernier peut être génétiquement modifié pour produire un récepteur d’antigène chimérique artificiel (CAR) pour une utilisation en immunothérapie anticancéreuse. Le nouveau type de transposase de la Belle au Bois Dormant mis au point par les chercheurs permet non seulement la libération directe de protéines, mais pénètre également dans les cellules de manière autonome. Cette dernière caractéristique n’était pas prévue pour la nouvelle variante et n’a été découverte que lorsqu’elle a été étudiée en action. Ce fut une agréable surprise, car c’est une première du genre avec cette caractéristique. « Toutes ces caractéristiques ouvrent de nouvelles voies pour la production de cellules CAR-T et d’autres thérapies géniques, » explique Irma Querques, Docteur à l’EMBL et auteure principale de l’article. En tant que tel, il s’agit d’une avancée par rapport aux autres variantes existantes de la transposase de la Belle au Bois Dormant.

La Belle au Bois Dormant
Le système de transposon de la Belle au Bois Dormant consiste en une transposase et un transposon permettant d’insérer des séquences spécifiques d’ADN dans les génomes d’animaux.

Une transposase est une protéine qui se lie aux extrémités d’un transposon, une séquence d’ADN pouvant changer de position dans le génome, créant ou inversant parfois des mutations et modifiant l’identité génétique de la cellule, et catalysant son déplacement vers une autre partie du génome.

La transposase peut être codée dans le transposon ou peut être fournie par une autre source, auquel cas le transposon devient un élément non autonome. Les transposons non autonomes sont les plus utiles en tant qu’outils génétiques, car après l’insertion, ils ne peuvent pas continuer indépendamment à s’exciser et à se réinsérer. Tous les transposons d’ADN identifiés dans le génome humain et d’autres génomes de mammifères sont non autonomes car, même s’ils contiennent des gènes de transposase, ces gènes sont non fonctionnels et incapables de générer une transposase capable de mobiliser le transposon.

La transposase de la Belle au Bois Dormant a été ressuscitée à partir de copies inactives du génome du poisson par Zoltan Ivics et ses colloborateurs en 1997, créant le premier outil de transposon efficace dans les cellules de vertébrés. Depuis lors, elle a été utilisée pour de nombreuses applications en génétique, y compris la thérapie génique.

Une application directe

 Alors que les chercheurs du EMBL se concentrent généralement sur la recherche fondamentale, ces résultats conduisent à une application médicale directe. « La nouvelle transposase et les procédures d’ingénierie du génome que nous avons développées trouveront une utilisation directe dans l’ingénierie des cellules thérapeutiques, » souligne Michael Hudecek de l’Universitätsklinikum Würzburg sur l’importance des résultats. « Dans cette première étude déjà, nous démontrons l’utilité de notre méthode pour la production de cellules CAR-T et son efficacité dans un modèle de souris. » Hudecek et ses collaborateurs poursuivront désormais les recherches sur la transposase pour une utilisation chez les patients humains.

« Notre méthode offre en outre une utilisation intéressante dans l’ingénierie des cellules souches et je suis sûr qu’elle trouvera ses applications dans la médecine régénérative et la recherche associée. L’un des avantages les plus remarquables de cette nouvelle technologie réside dans le fait qu’elle permet la production pharmaceutique à l’échelle industrielle de la transposase, ce qui rend le système d’administration de gènes de la Belle au Bois Dormant encore plus attrayant pour les entreprises pour leurs futures applications thérapeutiques. » explique Zoltán Ivics, de l’Institut Paul-Ehrlich.

Les principes de conception de la transposase et les protocoles développés par le groupe EMBL aideront également à créer des stratégies similaires pour d’autres systèmes de transposon. L’équipe est curieuse d’explorer plus en profondeur les mécanismes de la propriété de pénétration de la transposase de la Belle au Bois Dormant sur les cellules et de savoir si ces mécanismes peuvent également être transférés vers d’autres protéines. « La disponibilité de notre nouvelle variante de la la Belle au Bois Dormant facilitera également la recherche pour comprendre ses mécanismes moléculaires, ce qui favorisera la conception rationnelle d’outils de transposon plus avancés », ajoute Cecilia Zuliani de l’EMBL ; une autre auteure principale du document.

Barabas souligne qu’un impact immédiat est nécessaire : « Pour le moment, notre nouvelle procédure d’ingénierie cellulaire entraînera une réduction des coûts et, grâce à une fidélité et un contrôle améliorés de la méthode, une sécurité accrue des modifications génomiques pertinentes sur le plan médical.


L’EMBL dà una svolta alla trasposasi Sleeping Beauty: nuove opportunità all’orizzonte per la terapia genica

Gli scienziati dell’EMBL hanno sviluppato una nuova variante della trasposasi Sleeping Beauty, migliorandone considerevolmente le caratteristiche biochimiche in termini di stabilità e di penetrazione cellulare intrinseca. Tale scoperta trova applicazione nell’ingegneria genetica delle cellule staminali e delle cellule T terapeutiche, affermandosi  come prezioso alleato nel campo della medicina rigenerativa e dell’immunoterapia oncologica, oltre a promettere ulteriori vantaggi in termini di costi e sicurezza delle manipolazioni genetiche.

Il team, che riunisce ricercatori del Laboratorio Europeo di Biologia Molecolare, dell’Universitätsklinikum Würzburg e del Paul-Ehrlich-Institut, è riuscito a realizzare una nuova variante della proteina trasposasi Sleeping Beauty, le cui proprietà biochimiche sensibilmente ottimizzate ne consentono l’applicazione nella modificazione genetica. “La proteina che abbiamo sviluppato può essere trasposta in cellule di mammifero pur  rimanendo pienamente funzionale. In questo modo, è possibile modificare il genoma delle cellule bersaglio in modo stabile ed efficiente, spiega Orsolya Barabas, ricercatrice capo presso l’EMBL di Heidelberg.

I possibili bersagli di questo metodo comprendono cellule di vario tipo, tra cui le cellule staminali umane e i linfociti T. Questi ultimi, in particolare, possono essere modificati geneticamente per ottenere recettori chimerici di antigene (CAR) artificiali, funzionali nell’immunoterapia contro il cancro. Infine, oltre a consentire la trasposizione diretta della proteina, la trasposasi Sleeping Beauty messa a punto dai ricercatori ha rivelato una seconda caratteristica, ovvero la capacità di penetrare la cellula in maniera autonoma. Si tratta di un risultato tanto inaspettato quando gradito, notato in fase di sperimentazione e peculiare di questa specifica variante. “Queste caratteristiche aprono nuove strade alla produzione di cellule CAR-T, nonché altri tipi di terapie geniche,” spiega Irma Querques, dottoranda presso l’EMBL e co-autrice dello studio. Pertanto, tale scoperta segna un punto di svolta decisivo rispetto alle varianti finora note di trasposasi Sleeping Beauty.

Sleeping Beauty

Il sistema trasposone Sleeping Beauty è composto da una trasposasi e un trasposone, che consentono di inserire spefiche sequenze di DNA all’interno del genoma animale.

La trasposasi è una proteina che si lega alle estremità di un trasposone (una sequenza di DNA in grado di spostarsi da una posizione a un’altra del genoma, creando o riparando eventuali mutazioni e alterando quindi l’identità genica delle cellule), per poi catalizzarne il movimento in un’altra parte del genoma.

La trasposasi può essere codificata nel trasposone stesso o fornita tramite un altro mezzo, caso in cui il trasposone si classifica come elemento non autonomo. I trasposoni non autonomi si presentano come gli strumenti genetici più utili, poiché una volta inseriti non sono in grado di continuare a excidersi e reintegrarsi in maniera indipendente. Tutti i trasposoni del DNA identificati nel genoma umano e in quello di altri mammiferi sono non autonomi in quanto, nonostante contengano geni di trasposasi, questi geni sono non funzionali, e quindi incapaci di generare una trasposasi che mobiliti il trasposone.

La trasposasi Sleeping Beauty è stata risvegliata da copie inattive nel genoma di alcuni pesci da Zoltan Ivics e i suoi colleghi nel 1997, che hanno così creato il primo strumento trasposone efficace nelle cellule di vertebrati. Da quel momento, ha trovato numerose applicazioni nel campo della genetica, inclusa la terapia genica.

Un’applicazione diretta

Nonostante i ricercatori dell’EMBL si concentrino generalmente sulla ricerca sperimentale, questi risultati trovano applicazione diretta in medicina. “La nuova trasposasi e le procedure di ingegneria genetica che abbiamo sviluppato troveranno diretta applicazione nell’ingegnerizzazione di cellule terapeutiche,”afferma Michael Hudecek dell’Universitätsklinikum Würzburg, sottolineando l’importanza dei risultati. “Già in questo primo studio, abbiamo dimostrato l’utilità del nostro metodo per la produzione di cellule CAR-T, nonché la sua efficacia in un modello murino.” Ora, il passo successivo per Hudecek e i suoi colleghi sarà studiare una soluzione per applicare questi risultati a pazienti umani.

Il nostro metodo si dimostra inoltre promettente per l’applicazione nell’ingegnerizzazione delle cellule staminali e sono certo che troverà spazio anche nella medicina rigenerativa e nella ricerca ad essa correlata. Uno dei vantaggi più evidenti della nuova tecnologia è la possibilità di produrre la trasposasi su larga scala, cosa che rende il sistema di trasposizione genetica Sleeping Beauty ancora più interessante agli occhi delle aziende per future applicazioni terapeutiche,” spiega Zoltán Ivics, del Paul-Ehrlich-Institut.

I principi di progettazione della trasposasi e i protocolli sviluppati dal team dell’EMBL contribuiranno inoltre a creare strategie simili per altri sistemi trasposone. I ricercatori sono determinati a indagare ancora più a fondo i meccanismi che si celano dietro la proprietà di penetrazione cellulare della trasposasi Sleeping Beauty, nonché a scoprire se tali meccanismi possano essere replicati con altre proteine. “Grazie alla nostra variante di Sleeping Beauty, tutti i ricercatori potranno adesso comprenderne più agevolmente i meccanismi molecolari, così da incoraggiare la progettazione di strumenti di trasposone più avanzati,”aggiunge Cecilia Zuliani di EMBL, altra autrice dello studio.

Anche se la strada è ancora lunga, Barabas sottolinea alcune conseguenze immediate della ricerca: “Per iniziare, la nuova procedura di ingegnerizzazione genetica comporterà una riduzione dei costi nonché una maggiore sicurezza delle modificazioni genomiche, grazie ai notevoli passi avanti fatti in relazione all’affidabilità e al controllo del metodo.


El EMBL revoluciona la transposasa Bella durmiente: nuevas posibilidades para los tratamientos genéticos

Los científicos del EMBL han desarrollado una nueva variante de la transposasa Bella durmiente que ha mejorado radicalmente las características bioquímicas, incluidos el aumento de la estabilidad y las propiedades intrínsecas de penetración celular. Esta transposasa se puede utilizar para ingeniería del genoma de células madre y células T terapéuticas. Como tal, su uso es extremadamente valioso para la medicina regenerativa y la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. En el futuro, los procedimientos subyacentes de la ingeniería del genoma también reducirán los costes y mejorarán la seguridad de las modificaciones del genoma.

El equipo, compuesto por investigadores del Laboratorio de Biología Molecular Europeo (EMBL), la Universitätsklinikum Würzburg y el Paul-Ehrlich-Institut, lograron diseñar una nueva variante de la transposasa Bella durmiente con propiedades bioquímicas notablemente mejoradas, lo que permite el uso directo de la proteína transposasa para modificaciones del genoma. «La proteína que hemos desarrollado puede aplicarse en células de mamíferos y permanecer totalmente funcional, lo que permite realizar modificaciones eficientes y estables del genoma en las células diana como se desee» explica Orsolya Barabas dirigente del grupo en EMBL Heidelberg.

La aplicación y la ingeniería genética eficiente se pueden utilizar con diferentes tipos de células, como las células madre humanas y los linfocitos T. Estos últimos se pueden modificar genéticamente para producir un receptor de antígenos quiméricos (CAR, por sus siglas en inglés), con el objetivo de utilizarlo en inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. El nuevo tipo de transposasa Bella durmiente desarrollado por los investigadores no solo permite una emisión directa de proteínas, sino que también penetra las células de manera autónoma. Esta última característica no estaba planeada para la nueva variante y fue descubierta cuando se estudió en acción. Fue una grata sorpresa, ya que es el primero de su tipo con estas características. «Todas estas características abren nuevos caminos para la producción de células CAR-T y otros tratamientos genéticos», explica Irma Querques, estudiante de doctorado en el EMBL y autora principal del documento. Como tal, se trata de un gran avance en comparación con otras variantes existentes de la transposasa Bella durmiente.

Bella durmiente
El sistema de transposón Bella durmiente consiste en una transposasa y un transposón que insertan secuencias de ADN específicas en el genoma de los animales.

Una transposasa es una proteína que se vincula a los extremos de un transposón (una secuencia de ADN que puede cambiar su posición dentro de un genoma, a veces creando o invirtiendo las mutaciones y alterando la identidad genética de la célula), y que cataliza su movimiento a otra parte del genoma.

La transposasa puede codificarse dentro del transposón o suministrarse por otra fuente; en este caso, el transposón se convierte en un elemento no autónomo. Los transposones no autónomos son más útiles como herramientas genéticas, ya que, tras la inserción, no pueden continuar escindiéndose y reinsertándose independientemente. Todos los ADN de transposones identificados en el genoma humano y otros genomas de mamíferos son no autónomos ya que, incluso aunque contengan genes de transposasa, no son funcionales y son incapaces de generar una transposasa que pueda movilizar el transposón.

La transposasa Bella durmiente fue reactivada a partir de las copias inactivas en los genomas de pez por Zoltan Ivics y sus compañeros en 1997, lo que creó la primera herramienta de transposón que funcionó eficazmente en las células de vertebrados. Desde entonces, se ha utilizado para diferentes aplicaciones en genética, como el tratamiento genético.

Aplicación directa

Mientras que los investigadores del EMBL se centran generalmente en la investigación fundamental, estos resultados conducen a una aplicación médica directa. Michael Hudecek, de la Universitätsklinikum Würzburg, destaca la importancia de los resultados y comenta: «La nueva transposasa, así como los nuevos procedimientos de la ingeniería del genoma que hemos desarrollado, tendrán un uso directo en la ingeniería celular terapéutica. Ya en el primer estudio hemos podido demostrar la utilidad de nuestro método para la producción de células CAR-T y su eficacia en un modelo de ratón.» Ahora, Hudecek y sus compañeros continuarán investigando sobre la transposasa para su uso en pacientes humanos.

«Además, nuestro método ofrece un uso atractivo para la ingeniería de células madre, por lo que estoy seguro de que también encontrará su lugar tanto dentro de la medicina regenerativa como en las investigaciones relacionadas. Una de las ventajas más destacables de la nueva tecnología es que permite una producción farmacéutica de la transposasa a escala industrial, lo que hace que el sistema de entrega genética Bella durmiente sea incluso más atractivo para las empresas para futuras aplicaciones terapéuticas», explica Zoltán Ivics, del Paul-Ehrlich-Institut.

Los principios del diseño de la transposasa y los protocolos desarrollados por el grupo EMBL también ayudarán a crear estrategias similares para otros sistemas de transposones. El equipo está interesado en seguir explorando más en profundidad dos aspectos importantes: en primer lugar, los mecanismos que se encuentran detrás de las propiedades de la penetración de las células de la transposasa Bella durmiente; en segundo lugar, si estos mecanismos también se pueden transferir a otras proteínas. «La disponibilidad de nuestra nueva variante de Bella durmiente también facilita la investigación para comprender sus mecanismos moleculares, lo que, a su vez, promocionará el diseño racional de otras herramientas de transposones avanzadas», añade Cecilia Zuliani, del EMBL, otra de las autoras del documento.

A pesar de que esto requerirá más trabajo, Barabas destaca uno de los impactos inmediatos: «Por ahora, nuestro nuevo procedimiento de ingeniería celular conseguirá que reduzcamos costes y, a través de una mejora de la fidelidad y del control del método, mayor seguridad de las modificaciones del genoma clínicamente relevantes».

Tags: Barabas, cancer immunotherapy, genome engineering, Heidelberg, press release, Regenerative Medicine, Sleeping beauty, Structural and Computational Biology, transposase

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