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Blood pressure drug improves response to cancer therapy

This article is also available in German.

Credit: Ying Shen and Thomas Schmidt

Scientists at Heidelberg University Hospital and the European Molecular Biology Laboratory (EMBL) have discovered that a drug to lower blood pressure alters the tissue characteristics of secondary tumours, or metastases, from colon cancer. The ‘stiffness’ of these metastases has an effect on the success of cancer therapies. The results are published in Cancer Cell.

Heidelberg scientists have found a new potential target for the treatment of therapy-resistant liver metastases in colon cancer: the ‘tissue stiffness’ of the metastases. The teams, from the Surgical University Hospital and EMBL, discovered that the stiffer the tissue of a patient’s metastasis, the worse would be their response to therapy with a common cancer drug. Surprisingly, certain drugs to lower blood pressure seem able to remedy the situation. In patients who were already taking them to regulate blood pressure, the metastases were softer and had a poorer blood supply. They also responded better to the cancer drug, and the patients had a better chance of survival.

“There are indications that it behaves similarly to other types of tumours. It is therefore worthwhile, in the search for new cancer therapies, to focus even more closely on the tissue properties, such as tissue stiffness of tumours, their metastases, and surrounding tissue,” says senior author Thomas Schmidt, head of the Metastatic Tumor Microenvironment Research Group at the Surgical University Hospital in Heidelberg. “We used atomic force spectroscopy to measure tissue stiffness. This makes changes in the surface mechanics visible. By combining it with primary tissue, we were able to test the role of different treatments on the tissue stiffness of metastases,” explains Alba Diz-Muñoz, group leader at EMBL. In a follow-up study, the scientists now plan to investigate the benefits of a combination therapy of anticancer and blood pressure drugs in more detail.

Stiffness of metastases promotes their growth

Colon cancer often spreads to the liver: at the time of diagnosis, 20–30% of patients already have liver metastases. Overall, they occur in more than half of all patients during the course of the disease. “Since the actual tumour in the colon and rectum can be easily treated surgically, metastases – especially liver metastases – are the major cause of death in this type of cancer,” says Schmidt. “In order to improve the patients’ chances of survival, we need new therapeutic approaches that are adapted to the special characteristics of metastases.”

The special tissue characteristics of liver metastases are caused by altered connective tissue cells, so-called fibroblasts. Among other things, these fibroblasts release collagen, a protein that gives cartilage, tendons, and ligaments their tensile strength. Collagen fibres can also contract, making the tissue lose elasticity and become stiffer. This promotes the inward migration of blood vessels and thus the growth of metastases. “The firmer tissue around the metastases presumably presses on the blood vessels that run there and gives the signal for branching,” explains Schmidt This effect counteracts the drug bevacizumab, which is used precisely to inhibit the formation of blood vessels in cancerous tissue. The therapeutic effect fizzles out.

This is the point at which antihypertensives – drugs for the treatment of high blood pressure – unexpectedly take effect, as the scientists report. It was already known that colon cancer patients taking these so-called renin–angiotensin inhibitors have a better chance of survival when treated with bevacizumab, but not why. Schmidt and Diz-Muñoz’s teams have now discovered that these drugs block the altered fibroblasts of the metastases – both their contraction and collagen secretion – and thus the stiffening of the tissue. The anticancer drug can then have a more powerful effect.

“What is special about this study is that we have not demonstrated the effect of the antihypertensive drug on the metastases in animal experiments, but rather on patient tissue newly obtained during surgery. We will be able to build directly on this in subsequent studies,” says Schmidt.


Blutdrucksenker könnte Therapieansprechen von Lebermetastasen verbessern

Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg und des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie (EMBL) haben entdeckt, dass ein Medikament zur Senkung des Blutdrucks die Gewebemerkmale von Sekundärtumoren oder Metastasen des Dickdarmkrebses verändert. Die “Steifheit” dieser Metastasen wirkt sich auf den Erfolg von Krebstherapien aus. Die Ergebnisse sind in Cancer Cell veröffentlicht.

Heidelberger Wissenschaftler haben ein neues potentielles Angriffsziel für die Behandlung von therapieresistenten Lebermetastasen bei Dickdarmkrebs gefunden: die „Gewebesteifigkeit“ der Tumorabsiedlungen. Die Teams der Chirurgischen Universitätsklinik und des EMBL entdeckten an entfernten Metastasen von Patienten, dass diese umso schlechter auf die Therapie mit einem gängigen Krebsmedikament ansprachen, je steifer ihr Gewebe war. Überraschende Abhilfe schaffen offensichtlich bestimmte Mittel gegen Bluthochdruck: Bei Patienten, die diese ohnehin zur Blutdruckregulation einnahmen, waren die Metastasen weicher und schlechter durchblutet. Sie sprachen besser auf das Krebsmedikament an, die Patienten hatten bessere Überlebenschancen.

„Es gibt Hinweise, dass es sich bei anderen Tumorarten ähnlich verhält. Es lohnt sich daher, bei der Suche nach neuen Krebstherapien die Gewebeeigenschaften, wie beispielsweise die Gewebesteifigkeit, von Tumoren, ihren Metastasen und des umgebenden Gewebes noch stärker in den Blick zu nehmen“, erläutert Seniorautor Thomas Schmidt, Leiter der „Metastatic Tumor Microenvironment Reserach Group“ an der Chirurgischen Universitätsklinik Heidelberg. „Um die Gewebesteifigkeit zu messen verwendeten wir Rasterkraftspektroskopie. Diese macht Veränderungen in der Oberflächenmechanik sichtbar. Durch die Kombination mit Primärgewebe konnten wir so die Rolle verschiedener Behandlungen auf die Gewebesteifigkeit von Metastasen testen“, erklärt Alba Diz-Muñoz, Gruppenleiterin am EMBL. In einer Folgestudie wollen die Wissenschaftler nun den Nutzen einer Kombinationstherapie von Krebs- und Blutdruckmedikament genauer untersuchen.

Steifigkeit der Metastasen fördert deren Wachstum

Dickdarmkrebs streut häufig in die Leber: Bei der Diagnose finden sich bei 20 bis 30 Prozent der Patienten bereits Lebermetastasen, insgesamt treten sie bei mehr als der Hälfte aller Patienten im Laufe der Erkrankung auf. „Da der eigentliche Tumor im Dick- und Enddarm chirurgisch gut zu behandeln ist, sind Metastasen, insbesondere Lebermetastasen die Haupttodesursache bei dieser Krebsart“, so Schmidt. „Um die Überlebenschance der Patienten zu verbessern, brauchen wir neue Therapieansätze, die an die besonderen Eigenschaften der Metastasen angepasst sind.“

Verursacher der besonderen Gewebeeigenschaften der Lebermetastasen sind veränderte Bindegewebszellen, sogenannte Fibroblasten. Diese geben u.a. Kollagen ab, ein Eiweiß, das Knorpel, Sehnen und Bändern ihre Zugfestigkeit verleiht, und ziehen sich zudem zusammen: Das Gewebe verliert an Elastizität und wird steifer. Das fördert das Einwandern von Blutgefäßen und damit das Wachstum der Metastasen. „Das festere Gewebe rund um die Metastasen drückt vermutlich auf die dort verlaufenden Blutgefäße und gibt das Signal zur Verzweigung“, erläutert der Chirurg. Diese Reaktion wirkt dem Medikament Bevacizumab entgegen, das eben genau eingesetzt wird, um die Ausbildung von Blutgefäßen in Krebsgewebe zu hemmen. Die therapeutische Wirkung verpufft.

An diesem neuralgischen Punkt setzen unerwartet Medikamente zur Behandlung von Bluthochdruck an, wie die Heidelberger Wissenschaftler berichten. Dass Darmkrebs-Patienten, die diese sogenannten Renin-Angiotensin-Inhibitoren (anti-RAS) einnehmen, bei einer Krebstherapie mit Bevacizumab bessere Überlebenschancen haben, ist bekannt, nicht aber warum. Das Team um Schmidt entdeckte nun: Die Blutdrucksenker blockieren die veränderten Fibroblasten der Metastasen – sowohl deren Kontraktion als auch die Kollagen-Absonderung – und damit die Versteifung des Gewebes. Das Krebsmedikament kann seine Wirkung besser entfalten.

„Das Besondere an dieser Studie ist, dass wir die Wirkung des Blutdrucksenkers auf die Metastasen nicht im Tierversuch, sondern an jeweils bei den OPs neu gewonnenem Patientengewebe nachgewiesen haben. Darauf können wir in folgenden Studien unmittelbar aufbauen“, so Schmidt.

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Diz-Muñoz Group

Tags: Cancer, metastases

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